Reaction mechanisms of flavins and flavoproteins from an electronic-structure perspective / Mecanismos de reação de flavinas e flavoproteínas por uma perspectiva de estrutura eletrônica

Proteins equipped with flavin adenine dinucleotides (FAD) or flavin mononucleotides (FMN) are named flavoproteins and constitute about 1% of all existing proteins. They catalyze redox, acid-base and photochemical reactions in a variety of biochemical phenomena that goes from energy metabolism to DNA repair and light sensing. The versatility observed in flavoproteins is ultimately a balance of flavin intrinsic properties modulated by a protein environment. This thesis aims to investigate how flavoproteins work by systematic evaluating flavin properties and reactivity. In particular, the mechanism of fumarate reduction by the flavoenzyme fumarate reductase Fcc3 was determined. Electronic-structure calculations were used for this task based on rigorous calibration with experimental data and error assessment. Flavin properties at chemical accuracy were obtained with single reference coupled-cluster CCSD(T) calculations at the complete basis set limit. Density functional theory was demonstrated an excellent alternative with lower computational costs and slightly less accuracy. Flavin protonation and tautomerism were shown to be important modulators of flavin properties and reactivity, with the possibility of various tautomers existing at neutral pH. Regarding flavin redox properties, an analysis based on multiconfigurational wave function weights was proposed for categorizing flavin redox reactions as hydride or hydrogen-atom transfers. This analysis is an upgrade over traditional partial charges methods and can be applied not only to flavin reactions but to any protoncoupled electron transfer. In the investigation of the enzymatic mechanism of fumarate reduction, the reaction was determined as a nucleophilic addition by hydride transfer with carbanion formation. Fumarate reductase employs electrostatic catalysis in contrast to previous proposals of substrate straining and general-acid catalysis. Also, hydride transfer was shown to be vibronically adiabatic with low tunneling contribution. These findings give new insights into the mechanisms of fumarate reductases and provide a framework for future computational studies of flavoproteins in general. The analyses and benchmark studies presented can be used to build better models of properties and reactivity of flavins and flavoproteins

Proteínas equipadas com dinucleotídeos de flavina-adenina (FAD) e mononucleotídeos de flavina (FMN) são chamadas flavoproteínas e constituem cerca de 1% de todas as proteínas existentes. Elas catalisam reações redox, ácido-base e fotoquímicas numa variedade de fenômenos bioquímicos que vão desde o metabolismo energético até reparo de DNA e captação de luz. A versatilidade observada em flavoproteínas é em última instância um balanço das propriedades intrínsecas de flavinas moduladas por um ambiente proteico. Esta tese busca investigar como flavoproteínas funcionam através de avaliações sistemáticas de propriedades e reatividade de flavinas. Em particular, o mecanismo de redução de fumarato pela flavoenzima fumarato redutase Fcc3 foi determinado. Cálculos de estrutura eletrônica foram usados para esta tarefa com base em rigorosa calibração com dados experimentais e avaliação de erros. As propriedades de flavinas foram determinadas com acurácia química com cálculos monoconfiguracionais de coupled-cluster CCSD(T) no limite de conjunto base completo. A teoria do funcional da densidade mostrou-se uma alternativa excelente com menor custo computacional e um pouco menos de acurácia. Protonação e tautomerismo de flavinas mostraram-se moduladores importantes de suas propriedades e reatividade, com a possibilidade de vários tautômeros existirem em pH neutro. Em relação às propriedades redox de flavinas, uma análise baseada nos pesos de funções de onda multiconfiguracionais foi proposta para categorizar as reações redox de flavinas como transferências de hidreto ou hidrogênio. Esta análise é uma melhoria em relação aos métodos tradicionais de cargas parciais e pode ser aplicada não apenas para reações de flavinas mas para qualquer transferência de próton acoplada a elétrons. Na investigação do mecanismo enzimático de redução de fumarato, a reação foi designada como uma adição nucleofílica por transferência de hidreto e formação de carbânion. A fumarato redutase usa catálise eletrostática diferentemente de prospostas anteriores envolvendo distorção do substrato e catálise ácida geral. Além disso, a transferência de hidreto mostrou-se vibronicamente adiabática com pouca contribuição de tunelamento. Estas descobertas abrem novas perspectivas sobre os mecanismos de fumarato redutases e fornecem uma base para estudos computacionais futuros sobre flavoproteínas em geral. As análises e estudos comparativos apresentados podem ser usados para construir melhores modelos para propriedades e reatividade de flavinas e flavoproteínas

Lipoatrofia semicircular, una visión general a una patología laboral emergente en Chile / Semicircular lipatrophy, an overview of emerging labor pathology in Chile

La Lipoatrofia Semicircular (LS) es una enfermedad idiopática, que se caracteriza por una atrofia reversible y localizada, ya sea total o parcial, del tejido adiposo subcutáneo y que se ubica en zonas de contacto de la piel de las extremidades con el inmobiliario. Se caracteriza por presentarse en brotes endémicos, cuyo único factor en común es el lugar de trabajo. Sus causas son desconocidas, pero en la actualidad se proponen factores asociados como: el contacto de la zona afectada con inmobiliario, presencia de radiación electromagnética, presencia de descargas electroestáticas y humedad ambiental relativa baja. Un modelo actual para explicar la patogenia de esta enfermedad involucra la participación de descargas electrostáticas, que probablemente activarían la liberación de factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y desencadenaría la fagocitosis de adipocitos. Actualmente no tiene un tratamiento médico, siendo las medidas preventivas de mitigación de los factores previamente mencionados las que producen una reversión de la lesión. Por otro lado, la presencia de estos brotes generan un gran impacto mediático por lo que también debe ser abordada comunicacionalmente. La presente revisión pretende sintetizar la literatura sobre el tema para exponer el conocimiento actual y lograr una noción de esta nueva enfermedad, tras su primera presentación en brote en nuestro país.

Lipoatrophia semicircularis (LS) (also known as "Semicircular lipoa-trophy") is an idiopathic disease, which is characterized by a reversible and localized atrophy, either total or partial, of subcutaneous adipose tissue and located in areas of skin contact with the real estate tips. It is characterized by appearing in endemic outbreaks whose only common factor is the workplace. Its causes are unknown, but currently associated factors have been proposed, such as: the contact area with the office furniture, the presence of electromagnetic radiation, electrostatic discharge and presence of low relative humidity. A current model to explain the pathogenesis of this disease involves the participation of electrostatic discharges, which probably activate the release of tumor necrosis factor a (TNF-a) and it would trigger phagocytosis of adipocytes. Currently there is no medical treatment, being proactive mitigation measures of the before mentioned factors, those that produce a reversion of the injury. On the other hand, the presence of these buds generates great media impact so it must be also addressed from a communication standpoint. The present review aims to summarize the literature on the subject to present current knowledge and achieve a notion of this new disease, after its first appearance in outbreak in our country.

White phosphorus poisoning--explosive encounter.

Poisoning by white or yellow phosphorus is reported in various forms and also in ages varying from infants to adults, but spontaneous combustion and explosion during its management has never been described. This incidence occurred while attempting to pass a Ryle's tube. Its free end first exhibited a yellow flame and this later on led to an explosive encounter. Role of static electricity generated while handling plastic materials leading to ignition and explosion cannot be overlooked.